一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

荷兰病理审计数据分析院的 van Zeijl 近期对癌症的（最初）主要用途病患进行了种系统流行病学，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

之前欧每年有数万人死于癌症，其出生率仍大幅增长，目前 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年生存环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，切除术仍是病患的奠基石，但无论如何改进术式，仅仅采用切除术都很难更为进一步提升生存环境率，必须借助主要用途病患手段。

种系统抑制病原体病患和抗体疗法已被属实有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除癌症的具体 II/III 期本土化疗，以评估（最初）主要用途病患对自愿性癌症的。

主要用途病患

主要用途病患的本土化疗主要集之前在移到淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，外本土化疗针对自愿性 II 期病变或 IV 期病变。病患方法仅限于本土化疗、抗体病患、特异性、疫苗接种、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制关键作用剂（参看上图 1）。

上图 1 癌症种系统病患的发展

1． 本土化疗

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性癌症的标准病患可行性，之前位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更为进一步数据分析。

2． 抗体病患

抗体疗法是通过激活病变抗体种系统、增强抗体转发来对抑制癌症，运用脆弱性良好。由于癌症是抗体原性屈指可数的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛应用， 1995 年特异性 a（IFNa）被批准应以用于主要用途病患，2011 年开始抗体均都会抑制关键作用剂逐渐没落，这些抗体疗法有更为较低的自由基率、更为长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 特异性

IFNa 病患后半期癌症的优点并未得到属实，FDA 批准 IFNa 应以用于主要用途病患是基于 1995 宾夕法尼亚州之前部协作组的一项随机对应以 试制（RCT），该试制推测较低施打 IFNa 只能加长无患生存环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对来说较小（n = 280）且数据分析推测药剂有毒过强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能属实 IFNa 能加长远期无移到生存环境（DMFS）和 OS。

该药剂长期存在争议的另一个原因就是其严重的有毒关键作用严重降低了病变的生存环境质量。未来数据分析应以致力于识别受益于 IFN 病患的亚组年轻人，以尽量避免无获益年轻人接受但会的病患。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型式病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已顺利完成的自愿性癌症主要用途病患的 III 期本土化疗

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b对应以掩蔽性数据分析往北OS, RFS, QoL, 有毒完全R顺利完成小时20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹他汀

对应以1年较低施打重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

顺利完成小时

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

管控

3 年伊匹他汀

对应以

病理实验

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

顺利完成小时

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母他汀

对应以

1 年较低施打重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

顺利完成小时

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

管控

1 年帕母他汀

对应以

病理实验

往北

OS, RFS

完全

R

顺利完成小时

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹他汀和病理实验匹配纳武他汀

对应以

1 年纳武他汀和病理实验匹配伊匹他汀

往北

OS, RFS

完全

C

顺利完成小时

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

对应以

病理实验

往北

OS, RFS, QoL, 稳定性

完全

C

顺利完成小时

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

管控

1 年约达莫尼或曲美替尼

对应以

病理实验

往北

OS, RFS, 稳定性

完全

C

顺利完成小时

2018

栏之前

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇本土化，IFN-特异性，

OS-总生存环境，RFS-无患生存环境，QoL-生存环境病患

2) 疫苗接种

癌症疫苗接种可其都会持续性的抑制体以阻止移到。癌症肝细胞表述类似于的具体上皮细胞，最期望的疫苗接种是能包含所有具体上皮细胞专用上皮细胞递呈肝细胞（APC）识别并其都会充分的抗体转发。后期上皮细胞异质性和其都会的抑制关键作用相对来说较弱，此时疫苗接种有可能更为好地发挥关键作用。

来进行自体肝细胞产生的疫苗接种是典型式的核心内容病患，但制备这些疫苗接种花费很长，这给同种当是疫苗接种的运用留下了空间内。既往本土化疗推测目前的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至有可能有害，而自体疫苗接种脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等来进行自体大脑皮层椭圆形肝细胞（DC）病患 III/IV 期术后病变，6.4 年之前位随访期进行时有 1/3 病变无病生存环境且超过 50% 的病变存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制体

肝细胞有毒 T 肝细胞具体上皮细胞 4（CTLA-4）是抗体均都会酶抑制关键作用剂，CTLA-4 相结合 APC 能抑制关键作用 T 肝细胞功能，进而削弱病变自身的抑制体。伊匹他汀可以阻塞 CTLA-4 关键作用，加强 T 肝细胞活本土化和增殖。病理主治医师需要警惕伊匹他汀的副关键作用，最常见的所致自由基仅限于头痛、细菌性、脑细胞副自由基（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹他汀明显提升 III-IV 期病变之前位 OS，28.5% 的病变疟疾得到了较低度集之前。因此之前欧药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹他汀应以用于 III 和 IV 期不能切除癌症病变的病患。目前有数项本土化疗仍在进行，以数据分析不同施打伊匹他汀针对不同分段病变的。

4) 抑制 PD-1 抑制体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表层的 T 肝细胞共抑制关键作用酶。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后只能抑制关键作用有可能都会的抗体转发，维持抗体耐受。癌症肝细胞表述 PD-L1 只能抑制关键作用 T 肝细胞活本土化和增殖，抑制 PD-1 抑制体只能阻塞这一关键作用。

相比伊匹他汀，抑制 PD-1 抑制体的副关键作用较少发生但有毒十分，主要的副关键作用仅限于头痛、细菌性、肝炎甚至胰脏、肾脏疟疾、感染性、心肌减退以及红斑、瘙痒症等皮忆有毒自由基。

2015 年 EMA 批准抑制 PD-1 抑制体纳武他汀和帕母他汀应以用于病患不能切除的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批准联合运用纳武他汀和伊匹他汀病患后半期癌症。数据分析属实纳武他汀明显提升 BRAF 野生型式病变的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项具体本土化疗较为抑制 PD-1 抑制体与抑制 CTLA-4 抑制体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制体应以用于可切除后半期癌症病变的，目前试制仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制关键作用剂

约 50% 的癌症病变长期存在 BRAF 变异，变异与日照时间有关。激活的苏氨酸磷酸化 BRAF 通过激活丝裂原活本土化蛋白磷酸化（MAPK）自营在肝增殖之前发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营三角洲的酪氨酸磷酸化。

数据分析推测 BRAF 抑制关键作用剂威罗菲尼和约达莫尼只能抑止 III-IV 期 BRAF 变异的病变产生憎恶的转发，但 6～8 月底后病变都会出现抑制药性和疟疾进展，这种抑制药性外是由于 BRAF 再继续激活或 MEK 变异（参看上图 2）。

联合运用 BRAF 抑制关键作用剂和 MEK 抑制关键作用剂只能加长 PFS 和 OS，增加自由基率。常见的药剂副自由基仅限于水肿、疲累、脱发、眩晕和头痛，BRAF 抑制关键作用剂还能抑止忆危及，如红斑、光敏、有可能都会角本土化，甚至皮忆。

上图 2 BRAF 抑制关键作用剂发生抑制药性的基本概念

最初主要用途病患

最初主要用途病患不仅能优化并不一定的预后，还能提升切除术切除率和局部较低度集之前率，其只能通过受控自由基和术后病理进行评估，对最初主要用途病患不转发的病变可以代替更为适当的管控。自愿性癌症的最初主要用途病患还处在后期阶段，以抗体病患大多，仅限于特异性、抑制 CTLA-4 抑制体、抑制 PD-1 抑制体、BRAF 和 MEK 抑制关键作用剂、T-VEC，具体本土化疗仍在进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被批准应以用于病患后半期癌症。T-VEC 只能在肝细胞之前解码并刺激这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞平野刺激系数（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（最初）主要用途病患在后半期癌症的良好引起了广泛应用的关注，大家都在翘首渴望 III 期本土化疗的验证结果，鉴于前期试制掩蔽到的所致事件严重影响病变穷困质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的评估。

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编辑： 汪宇慧