BioNTech最新论文：口服mRNA，促进抗免疫反应和根除

出版文章 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排印 | 浮成文

全身给止痛重组生长因子，如白介素-2和类似物-a，已被批准应用于病人肾细胞膜恶性肿瘤和黑色素肉瘤。然而，基于特异性生长因子的全身性病人在临床上随之而来一些困难。短半衰期加剧必须长时间给止痛，事与愿违加剧严重的血糖限制神经毒素。这些困难可以通过均匀分布给止痛、增高微环境中会生长因子的分子量、促进移置抑止特异性系统和减少全身掩盖来克服。

虽然可以使用病毒和非病毒基因病人适配在肠道中会评估均匀分布、组合生长因子病人。但是，这种作法通过会有先天特异性系统的核酸感应抑止原，存在不必要的基因组芳基、抑止适配特异性和木质波动的潜在风险。比起之下，mRNA是维护生长因子瞬时和均匀分布译文的理想病人作法，可通过类似于种系统传递生长因子优化，并进一步变更其在天然特异性抑止原上的译文和活性。

2021年9同月8日，德国BioNTech该公司和法国赛诺菲该公司的数据分析小组在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上出版了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的数据分析论文。

该数据分析断定，在内施打解码四种生长因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的硫酸，必须产生强大的抑止特异性系统，加剧消减。将这些mRNA与特异性调节抑止体结合可进一步大大提高敏感度。数据分析小组现阶段正在透过这种解码生长因子的mRNA病人恶性肿瘤症的临床实验。

首先，数据分析小组使用还包括N1-乙基假尿苷三磷酸在内的作法RNA火鸟荧光素酶解码的mRNA取代尿苷5′-三磷酸，以降低RNA的先天特异性刺激波动。他们将mRNA施打到肠道的肾部中会，通过观察到内荧光素酶活性增高，断定修饰的mRNA在内开始了均匀分布译文。

在显然内mRNA传递的可行性后，数据分析小组探求了在内表述特异性调节蛋白的病人潜力。通过反复的体内抑止活性抽样过程，他们确定了解码四种生长因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs硫酸具有显著的抑止活性。重复肉瘤内施打生长因子mRNAs硫酸可有效性管控生长。

用四成分生长因子mRNAs硫酸病人10只肠道中会有6只浮现只不过消减，而用单个mRNA病人的鸟类没浮现只不过消减。在黑色素肉瘤框架中会，一部分只不过必须的话者在原始部位浮现局限性白癜风，断定T细胞膜对和正常线粒体膜密切关系包涵的具体抑止原产生必须的话。

就此，数据分析小组评估了特异性若有衍生物与四成分生长因子mRNAs硫酸的联合行动敏感度。与单止痛病人比起，联合行动病人增强了抑止活性和总体存活率。与单剂mRNA病人比起，联合行动病人更长时间地通过观察到很大鸟类的只不过重排。

就此，他们评估了生长因子mRNAs和特异性若有衍生物在双侧翼框架以及假性移转到框架中会的联合行动敏感度。这些框架对单止痛抑止PD-1病人表现出不同程度的寻常性，而假移转到框架对若有抑制不寻常。在所有三种框架中会，生长因子mRNAs与抑止PD-1抑止体的联合行动大大提高了总生存率。在40%的假性移转到肠道中会，生长因子mRNAs和抑止PD-1抑止体的联合行动非常有效性，加剧施打肾部和肾的消减。数据分析小组在耐止痛性中会也通过观察到了同样的敏感度。以上得出，通过将生长因子mRNAs与特异性若有衍生物紧密结合可增强抑止活性。

总之，这项明了，在多个框架中会，肉瘤内施打解码四种不同生长因子的盐浮mRNAs必须诱导有效性的波动T细胞膜重排和针对多种抑止原的保护性特异性记忆。这种保护性重排也见于是从有组织外未经病人的肿肉瘤中会，并与病人耐止痛框架中会的特异性若有衍生物协同作用。

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